偵探演算法預測治療遺傳性疾病和癌症的最佳藥物

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生物醫學研究所（IRB 巴塞隆納）和基因組調控中心（CRG）的研究人員建立的計算模型可以預測哪些藥物最有效地治療突變引起的疾病，這些突變會導致蛋白質合成停止，從而導致疾病。未完成的蛋白質中。

今天發表在《自然遺傳》上的研究結果標誌著透過將具有特定突變的患者與最有希望的候選藥物相匹配來幫助個人化治療邁出了重要的一步。該預測模型是一種名為 RTDetective 的公開資源，可加速許多不同類型的遺傳性疾病和癌症的臨床試驗的設計、開發和有效性。

截短的蛋白質是蛋白質合成突然停止的結果。在我們的身體中，這是由「無意義突變」的出現引起的，這些突變就像停車標誌或路障，導致細胞機器突然煞車。在許多情況下，這些未完成的蛋白質會停止工作並導致疾病。

這些停止訊號的存在是多達五分之一的單基因疾病的基礎，包括某些類型的囊性纖維化和杜氏肌肉營養不良症。它們也經常出現在腫瘤抑制基因中，通常有助於控制細胞生長。停車標誌會使這些基因失去活性，是造成癌症的主要原因。

可以透過無意義抑制療法來針對由截短蛋白質產生的疾病，這些藥物可以幫助細胞忽略或「解讀」蛋白質生產過程中出現的停止訊號。具有較高通讀率的細胞將產生更多的全長或接近全長的蛋白質。

該研究表明，迄今為止，無義抑制療法的臨床試驗可能使用了無效的患者藥物組合。這是因為藥物促進通讀的有效性不僅取決於無義突變，還取決於緊鄰其周圍的遺傳密碼。

研究人員在研究了 5,800 種導致疾病的過早停止症狀並測試了八種不同藥物對每種症狀的療效後得出了這一發現。這些數據來自提交給ClinVar 等可免費訪問的公共檔案館的患者報告，以及癌症基因組圖譜(TCGA) 等研究項目，該項目收集並分析了數千名癌症和遺傳病患者的遺傳信息，包括過早終止密碼子。

他們發現，一種對一種過早停止信號有效的藥物可能對另一種藥物無效，即使在同一基因內，也是如此，因為過早停止信號周圍的局部序列背景也是如此。

「將DNA序列想像成一條路，其中一個停止突變表現為路障。我們表明，穿越這個障礙在很大程度上取決於周圍的環境。一些突變被明顯的繞行路線包圍，而另一些突變則充滿了坑洞或死亡。巴塞隆納 IRB 和基因組調控中心的學生。

研究人員透過測試多種不同藥物組合繞過停車標誌的情況，產生了大量數據，總共獲得了超過 140,000 次單獨測量結果。這些數據足夠大，足以訓練準確的預測模型，他們用這些模型來創建 RTDetective。

研究人員使用該演算法來預測不同藥物對人類基因組 RNA 轉錄本中可能產生的 3,270 萬種可能停止訊號中每一種的有效性。預計所測試的六種藥物中至少有一種能夠在 87.3% 的所有可能停車標誌中實現超過 1% 的通讀率，在近 40% 的病例中實現 2% 的通讀率。

結果是有希望的，因為較高的通讀率通常與更好的治療結果相關。例如，Hurler 症候群是一種由 IDUA 基因無義突變引起的嚴重遺傳性疾病。先前的研究表明，只需 0.5% 的閱讀量，個體就可以透過產生極少量的功能性蛋白質來部分減輕疾病的嚴重程度。 RTDetective 預測至少其中一種藥物可以實現高於此閾值的通讀。

「想像一下，一名患者被診斷出患有遺傳性疾病。透過基因測試確定了確切的突變，然後電腦模型建議最好使用哪種藥物。這種明智的決策是我們希望在這個領域實現個人化醫療的承諾。

該研究還提出瞭如何快速向正確的患者提供新藥的方法。 「當發現一種新的通讀藥物時，我們可以使用這種方法快速為其建立模型，並確定所有最有可能受益的患者，」萊納教授補充道。

研究人員下一步計畫確認透過通讀藥物產生的蛋白質的功能，這是驗證其臨床適用性的關鍵一步。團隊還計劃探索其他可與無義抑制療法結合使用的策略，以進一步提高治療效果，特別是在癌症方面。

ICREA 研究教授 Fran 總結道：「我們的研究不僅為治療遺傳性遺傳疾病開闢了新的途徑，而且對於治療腫瘤也很重要，因為大多數癌症都有導致蛋白質過早終止的突變。」巴塞隆納IRB 的Supek 是這項研究的主要作者之一。

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原文：https://medicalxpress.com/news/2024-08-algorithm-drugs-genetic-disorders-cancer.html

更多資訊： Ignasi Toledano 等人，小分子致病性終止密碼子通讀的基因組規模量化和預測， Nature Genetics (2024)。 DOI：10.1038/s41588-024-01878-5

Journal information: Nature Genetics
期刊資訊： 《自然遺傳學》

油管：https://youtu.be/yL2v7r1RBag